深化药审制度改革，激发药企创新活力

与部分欧美发达国家相比,中国在药品创新方面还存在不小的差距,新药(尤其是First-in-class药物)的研发投入不足、获批数量不多,未能充分满足病患者的临床治疗需求。因此,鼓励药企创新势在必行。

2021年是“十四五”开局之年,也是实施《“健康中国2030”规划纲要》的关键一年。随着人民群众对健康需求的日益增长,如何通过制度改革激发药企的创新活力,推动更多新药研发上市,进一步提高老百姓用药的可及性,成为社会各界关注的焦点。

近年来,中国药品监管体制深化改革为促进医药创新活力的释放和创新成果转化提供了新的加速度,医药产业取得了跨越式的发展。但不可否认的是,与部分欧美发达国家相比,中国在药品创新方面还存在不小的差距,新药(尤其是First-in-class药物)的研发投入不足、获批数量不多,未能充分满足病患者的临床治疗需求。因此,鼓励药企创新势在必行。

近日,《环球》杂志就有关药品审评审批制度改革进展、中国创新药的现状和发展趋势、创新政策对药企的影响等问题,邀请多位长期从事药品研发注册制度制定、药品政策法规研究以及药品审评审批工作方面的专家进行研讨。他们分别是:

张伟:国家药品监督管理局药品注册司原司长、国家药典委员会原秘书长、现任中国药品监督管理研究会会长

张象麟:国家药品监督管理局药品审评中心原主任、现任沈阳药科大学亦弘商学院名誉院长

杨悦:清华大学药学院研究员

王芸:中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)科学与药政事务部高级总监

薛云丽:山东绿叶制药有限公司制造科学总裁

政策对标国际 药改成效显著

2015年8月9日,国务院印发了《关于改革药品审评审批制度改革的意见》。2017年10月8日,中央办公厅、国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。在这两个文件的指引下,全国人大常委会审议通过了新修订的药品管理法,出台疫苗管理法,国家药品监管部门也相继出台了一系列相关配套法规文件和技术指导原则,包括新修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品临床研究质量管理规范》《药品非临床研究质量管理规范》等。

张伟表示,这些法规文件的出台,极大地推动了中国创新药品市场的健康有序发展:

一是批准上市的新药数量增加,效率提高。特别是加快了一些临床治疗领域填补空白药品的批准上市,包括了创新药、专利到期的仿制药和罕见病药,等等。新药审批时间大幅缩短,使得新药实现境内外同步注册上市成为可能,提高了新药的可及性。

二是新药研发的数量增长,质量提高。临床前、临床试验I-IV期以及注册申报阶段的药品数量同步增加,标志着中国新药研发进入了成果收获期,实现了良性循环。研发的新产品包括了中药、化学药和生物药,还有药用原料、辅料和包装材料;临床治疗的各个领域(包括重大疾病、传染病、慢性病、常见病、罕见病用药、儿童用药等)都有在研品种,既包括创新药,也包括改良型新药(高端仿制药)和仿制药。

三是鼓励创新的生态环境极大改善,研发投入持续加强。强力的新政导向、巨大的市场需求和药品重大专项的实施,带动了大量地方、民间乃至国际资本的投入,掀起了药物创新的浪潮。政产学研用金各部门的密切融合,加速了创新生态环境的改变。以生物药研发为例,2020年中国生物医药融资2087亿元人民币,比2019年的1115亿增长了87%,占全球融资总额的31%。

四是药物研究水平不断提高,药品审评能力大大增强。在创新驱动发展战略的引领下,中国医药创新企业在强化自主创新能力的同时,拓展与全球医药同行的交流,通过多种方式的合作,开阔了全球视野,强化了创新意识,增长了研究技能,也转化了研发成果。随着越来越多的新药临床试验的开展和国际多中心临床试验的参与,医疗机构药物临床研究与评价的能力和水平大大提升。

在中国推动药品审评审批制度改革的同时,一些在国际上通行的药品管理制度也逐渐得到认可并在国内施行。在经过4年的试点工作后,2019年12月1日,药品上市许可持有人(MAH)制度在中国正式实施。

杨悦认为,MAH制度起源于欧美国家,是国际上实行多年、比较成熟的管理制度。中国新修订的药品管理法,明确了该制度的法律地位,实现了由过去的企业生产许可与产品上市许可“捆绑制”,向上市许可与生产许可分离的“上市许可持有人制度”转型,与国际通行做法接轨。

对从事药物研发的企业(特别是中小型初创企业)来说,该项制度能够起到鼓励创新、激发市场活力的作用。这项制度使得研发机构和自然人等不具备相应生产资质的主体,可以通过合作或委托生产的方式获得药品上市许可,从而可以将人力、财力和物力集中到创新产品的研发,并通过尽快回收上市产品的收益进行再投入,形成药物研发的良性循环,从而有效保护企业的创新积极性,同时也有利于减少重复建设,提高存量产能的利用率。

另外,MAH制度可以强化企业的责任意识。上市许可持有人要依法对药品研制生产、经营使用全过程中的安全性、有效性、质量可控性负责,即承担药品全生命周期的主体责任。

聚焦药品创新 加快追赶步伐

创新是药企在行业立足发展壮大的第一要素。目前,中国创新药研发阶段由创新层次较低的Me-too、Me-better模式,逐步转向创新层次较高的First-in-class和Best-in-class模式,这一过程是中国从医药大国走向医药强国的重要途径。

为了鼓励药企创新,国家药监局持续深化药品审评审批制度改革,在相关法律法规框架内,制定和落实一系列改革新政和措施。

张伟强调,国家药监局这些举措,对于激发药企的创新能力有着积极的作用,同时提供了强有力的法律支撑。

一是明确了药品上市加快程序和技术要求。基于不同情形需要加快上市的药品,设置了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审评审批程序4条差异化的通道。例如,对临床急需的短缺药品、儿童用药品优先审评审批;对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可附带条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。

二是针对不同药品设置了申请上市许可的多样化选择。对于按照申报要求完成所有药学、药理毒理和临床研究,并做好接受核查检验准备的药品,可提出上市许可申请;对于经评估无需或不能开展临床试验,符合豁免临床试验条件的仿制药,可直接提出上市许可申请;对于部分符合条件的非处方药,可直接提出上市许可申请。

三是建立了药品上市后变更管理新模式。基于风险管理的理念,针对药品上市后微小、中等和重大变更的不同情形实施年度报告、省局备案和提交补充申请的分类管理模式。

四是建立了审评沟通与救济机制。申请人在临床前、临床试验中和申请生产前等关键阶段,可以就重大问题与药品审评部门进行沟通交流。如对审评结论有异议,可以通过行政和法律救济渠道解决。

五是优化了药物临床试验管理。将临床试验机构的审批式管理改为备案式管理,明确了临床试验申请的默示许可制,申请生物等效性试验实施备案制,体现了“放管服”的精神和落实主体责任的要求。

六是建立了原辅包关联审评审批制度。在减少审评事项、提高审评效率的同时,进一步明确了药品制剂申请人的主体责任和审计要求,以及原料、辅料和包装材料供应商的相应责任。

近年来,得益于国家鼓励创新的政策利好,中国国产创新药企逐渐从追赶者变成了国际创新药市场的重要参与者。以2020年获批上市的创新药为例,其中有10款为中国企业自主开发的一类创新药。

薛云丽认为,这些年药品研发的投入持续增大。药品重大专项不仅有中央财政的支持,还带动了社会资本的投入。新药研发的特点是周期长、投入多、风险大,但回报高,只有不断投入才能有源源不断地产出。

值得一提的是,医药全球一体化发展也为中国药企提供了的良好机遇。2018年,中国国家药监局正式成为国际人用药品注册技术协调会(ICH)管理委员会的成员。这对中国整个药品行业来说无疑是一次全面的提升,将进一步提振中国制药走出国门、参与国际市场竞争的信心,也将极大激发全行业投入新药研发的热情。

薛云丽表示,随着中国创新生态环境和条件的改善,越来越多的海外创新药人才回国创业发展,国内的新药研究人才也在快速成长,为医药企业转型升级和产品更新换代带来强大的技术支撑。

借鉴国际经验 改善自身不足

随着大众对创新药的需求日渐增长,未来将有更多的国外新药进入中国市场。与此同时,中国国产创新药企也不仅仅满足于国内市场需求,而是积极开拓国际市场。中国创新药企如何能在与外来强有力对手的竞争中不落下风?

王芸认为,从中国的新药研发企业来说,以下几点尤其需要加强:

一是加强药物临床研究能力建设。具体来说,就是要提高临床试验方案设计水平和安全性、有效性评价能力;加强GCP(药物临床试验质量管理规范)实施全过程管理,保证数据准确可靠,强化风险控制计划落实,提升风险管控(发现、分析、处置、交流四个阶段)能力;建立完善有效的伦理协作审查和中心审查制度,发挥伦理前置或平行审查的实质作用;加强药品上市后临床研究和监管;加强受试者权益保护法规和制度建设,完善临床试验保险和药害补偿机制。

此外,临床医生和药师应当加强与新药研发机构的合作和交流,尤其是中国的临床医生和药师应当更多参与国际多中心临床试验,分享中国病患者的试验数据和贡献中国智慧。最后,大力培养和建设高水平的临床研究医生、药师和护士人才队伍,规范合同研究组织(CRO)的管理,完善诚信体系建设,构建高水平、国际化的CRO集群。

二是要加强新药研发顶层规划设计,强化技术指导和政策引导。以研发企业和机构密集的高新技术开发区或生物医药园区为依托,建立政产学研用金一体化协调机制,完善药物研发各种技术平台建设,加强信息共享,提高研发生产率,降低研发成本,防止曾经发生过的“沙星大战”“抗生素大战”等低水平重复现象,避免“替尼大战”“抗体药大战”等一窝蜂式的研究。

三是要在以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局下,面向国际国内两个市场,针对心脑血管、呼吸系统、糖尿病、癌症等重大疾病,同时兼顾儿童药、老年药和罕见病药等领域开展创新药、改良型新药以及仿制药的研发,同步推进国际注册,积极开发国际市场,抓住中国医药高质量发展新机遇。

王芸同时还表示,对照欧美部分发达国家,中国创新药品审评审批体系建设有以下几点需要继续完善:

一是要继续坚持改革开放方针,深度参与全球药品监管双边和多边合作机制,积极参加国际规范和标准的研究制定,开展药品审评审批专项合作交流,稳步推进ICH技术指南的实施和转化,促进监管信赖和互认。

二是要大力推进药品监管科学研究,持续深化与高等院校、国家、地方以及民间研究机构的合作与协同,加快研究成果的转化和新工具、新方法和新标准在创新药品审评审批工作中的应用。

三是要推动建立高效顺畅的审评审批管理流程和决策路径,建立有效的沟通交流机制、及时的诉求反馈机制、公平的争议解决机制、定期的意见征集机制以及权威的效能评估机制。制定实施《药品审评质量管理规范》(GRP),保证工作质量,提高审评效率。

四是要加强监管团队的精细化设置和专业化能力建设,保障同行业沟通渠道的畅通,为企业提供及时指导,更好地征求各方建议,提升社会共治的水平。加快建立全国统一权威的药品审评和药品检查信息平台,实现信息共享互动和工作协调联动;继续完善中国药品审评审批法规、规范、标准和技术指导原则体系的建设,切实加强药品全生命周期监管体系和治理能力的建设。

2020年,新冠肺炎疫情席卷全球。疫情不仅对国内创新药行业造成了一定冲击,同时,对现有药品审评审批制度也提出了新的挑战,使得创新药研发和管理的重要性更加彰显。

张象麟认为,通过抗击疫情,我们从中得到了许多有益的启示:

一是做好新药研发的规划,建立统一协调的合作机制。尤其要加强基础研究,注重技术储备,特别是要防止出现“卡脖子”的技术瓶颈,确保药品供应链的安全、稳定和可靠。

二是要科学设计试验方案,合理分配临床资源,有序开展临床试验,交流分享研究成果,有效管控安全风险,及时转化上市产品。

三是药品审评要遵循“依法规、按程序、照标准”和“公平公正、公开透明”的原则,按照“统一指挥、早期介入、随到随审、科学评价”的要求,坚持安全底线,加强风险管控,平衡好风险和效益的关系。

四是要加强药品上市后再评价和药物警戒工作。对于附条件批准上市的药品,切实开展安全性和有效性的研究,如不符合要求,及时撤销上市许可。（本文转载自《环球》杂志,记者：黄红华）