中国诞生首批体细胞克隆疾病模型猴，将用于抑郁症等疾病治疗

2018年年初，中国科学院率先突破非人灵长类体细胞克隆世界难题，克隆猴“中中”和“华华”诞生。一年之后，我国再次取得相关领域的重大成果。中科院神经科学研究所今天（24日）宣布成功创建了世界首批生物节律紊乱体细胞克隆猴模型。这表明中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代，实现人类疾病模型上的应用，将有望大大促进生命科学和医学的发展，加快中国新药创制与研发的进程。

猕猴模型与人类更为相近

药物研发中，用小白鼠做实验是国际通用做法。小白鼠虽然为人类健康做出了突出贡献，但却很有局限。比如生物钟紊乱、抑郁症等精神疾病、脑疾病，很难在夜行性动物小白鼠身上反映出来。用与人类相近的非人灵长类动物模型做实验，理论上讲药物研发的成功率会更高。

中科院神经科学研究所所长蒲慕明院士：猕猴的大脑结构与功能，跟人非常相近。猕猴的各种认知功能、各种生理功能也与人是非常相近的。

健康克隆猴已有先例，应用价值不如基因修饰克隆猴

但创建这种猕猴模型是困扰国际上致力于这项研究团队的难题。一年前，我国科学家首次成功研制出首例体细胞核移植克隆猴“中中”“华华”，开启了非人灵长类克隆的时代。不过，“中中”和“华华”都是健康的猴子，从应用价值上来说，不如基因修饰克隆猴那么大。

中科院神经科学研究所研究员刘真：我们建立体细胞克隆技术是为了能够更好地构建疾病的猴模型，前面的“中中”“华华”只是用正常的体细胞得到的克隆猴，那么到底用基因编辑过后的体细胞能否成功得到这种克隆猴模型呢？以前还没有被证实。另外，前面的“中中”“华华”是用了早期流产的胎猴的体细胞得到的。那么，出生后的成体的体细胞，是否也可以用来进行克隆猴的构建？也没有被证实。

基因敲除猕猴出现失眠、焦虑等症状

在哺乳动物的大脑中有一个控制生物节律的“起搏器”，这个“起搏器”通过一系列节律基因调控昼夜节律，这些核心节律基因之一便是BMAL1。团队经过两年多的努力，首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了生物节律核心基因BMAL1，产生了一批BMAL1缺失的猕猴。

那么这些猴子有没有表现出节律紊乱的症状呢？为此，等到半年后小猴断奶，研究人员就从多个方面开始观察敲除猴的生物节律。研究人员给猴子们佩戴了运动手环，可以随时监测到它们的昼夜活动情况。神经科学研究所研究员张洪钧说，他们发现敲除猴在夜间活动明显增多，可能出现了失眠症状。

张洪钧：在很年轻的时候，这批猴子就出现了很突出的症状。比方说，在昼夜节律上面，事实上BMAL1敲除以后导致这个昼夜节律的异常，晚上的活动增多。睡眠总体时间缩短了25%。

此外，有很多研究表明节律紊乱或睡眠障碍容易造成一些精神疾病，如双相情感障碍，抑郁症等的早期症状。张洪钧表示，从这次的研究可以看到，猴子表现出怕人，避免与人对视等问题。

张洪钧：野生型的猴子在保育员进入的时候，对人是有好奇心的，所以它会关注人。然而在敲除猴这儿，只要有开门或者是人进入，它都会出现一个抱着头、非常担忧的一个状况，这个也很明显地显现出抑郁跟焦虑的表型。

克隆技术“拔毛变猴”将用于睡眠障碍、抑郁症等疾病治疗和药物研发

在此基础上，研究人员采集了一只睡眠紊乱症状最明显的BMAL1敲除猕猴的体细胞，通过克隆技术，获得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。蒲慕明院士形象地解释为“拔毛变猴”。

蒲慕明：这些猴子的体细胞的来源是一只猴子，经过基因编辑之后，得到生物钟紊乱的各种症状，我们就把那只猴子拿来做体细胞克隆供体，每一个细胞里面基因都是一样的，所以你就可以做出一批（克隆猴）。我们做个最好的比喻，就是孙悟空身上拔毛之后，出来一批小孙悟空，科学神话一样的道理。

这批表现出节律紊乱的克隆猴模型将用于睡眠障碍、抑郁症等重大疾病治疗和药物研发，有助于缩短药物研发周期，提高新药研发效率，加快我国新药创制与研发的进程。蒲慕明院士表示，它还为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预迈出重要一步。

蒲慕明：在基础研究里面还有一个（研究方向是）做脑图谱，就是把大脑的网络全部解析清楚。做这个图谱我们将来也要用这个克隆猴，因为它遗传背景是一样，得到这个数据可以整合（分析）。所以我们这个脑图谱的绘制，也因为有克隆猴的技术，可以大大的推进。

中国在非人灵长类模型制备技术上处于领先

“中中”、“华华”的诞生标志着非人灵长类克隆时代的到来，而这批克隆猴的出现意味着中国在非人灵长类模型制备技术上的领先，将促进中国整体科研实力提升，也是神经科学研究走向世界前列的历史机遇。

蒲慕明：据我所知，MIT的团队已经在开始做克隆，日本的团队也在做克隆，但是这不是很容易的事情，虽然我们的技术全是公开的，但是你真正要达到我们现在的水平，还有一段距离，我原来估计是一年的距离。现在看来这个差距拉得更大了，因为我们现在更进了一步。