多款新冠疫苗临床数据出炉 T细胞免疫反应为何成为关注热点

昨日，康希诺生物公司（CanSino Biologics）/中国工程院陈薇院士团队，牛津大学/阿斯利康（AstraZeneca）公司，和辉瑞（Pfizer）/BioNTech公司都公布了各自新冠疫苗开发项目的最新结果。这些公布的临床试验结果中，除了针对新冠病毒抗原的中和抗体以外，三个研究团队都不约而同地公布了疫苗引发的T细胞免疫反应结果。

提到对新冠病毒的免疫反应，我们听到得比较多的是针对新冠病毒的抗体和中和抗体。这些抗体在以前公布的动物实验研究和1期临床试验中作为衡量疫苗免疫原性的常用指标。检测人体中针对新冠病毒的抗体也是血清学检测的基本原理。然而疫苗引发的T细胞免疫反应则被较少提及。

那么，T细胞免疫反应是什么？临床试验中提到的CD8阳性T细胞反应有什么作用？Th1和Th2免疫反应又有什么区别？它们在预防新冠病毒感染方面又起到什么样的作用？今天药明康德内容团队将结合公开资料，介绍疫苗产生的抗体和T细胞免疫反应以及它们在提高人体对未来感染防护能力方面的作用。

药明康德内容团队制图

抗体免疫反应（体液免疫反应）

预防性疫苗的目的是通过激发基于细胞或者分子的效应机制，来迅速控制病原体的复制，或者让它们产生毒性的成份失活。而人体的免疫反应本身包含了多种效应机制。其中，通过B淋巴细胞产生的抗体能够特异性结合病原体产生的毒素或者抗原，帮助清除细胞外的病原体。这一免疫反应通常称为体液免疫反应（humoral immunity）。抗体预防和减弱病原体感染的方式包括：

与病原体毒素的酶活性位点结合，或防止其扩散。

防止病毒与细胞结合和进入细胞，从而中和病毒的复制（目前多款与新冠病毒刺突蛋白相结合的抗体就能够起到这一作用）。

增强巨噬细胞和中性粒细胞对病原体的吞噬。

激活补体级联反应系统。

T细胞免疫反应

除了体液免疫反应以外，疫苗激活的T细胞免疫反应同样重要。T细胞的免疫反应可以分为两大类，包括CD8阳性T细胞反应和CD4阳性T细胞反应。

CD8阳性T细胞不能预防感染，但是它能够帮助减弱、控制和清除细胞内的病原体。它的作用方式包括：

直接杀死受到感染的细胞。

通过释放抗菌的细胞因子间接杀死受到感染的细胞。

而CD4阳性T细胞的反应虽然不能够预防感染，但是它们可以通过多种方式帮助细胞外和细胞内病原体的清除，CD4阳性T细胞包括多种亚型，它们的功能包括：

滤泡辅助型T细胞（follicular T-helper cells, Tfh）主要产生白介素-21（IL-21），它的作用是帮助B细胞产生抗体。

辅助型T细胞1（Th1）能够生产干扰素γ（interferon-γ），肿瘤坏死因子（TNF），IL-2等细胞因子。它们的主要作用是防护细胞内病原体，包括病毒和结核分枝杆菌。

辅助型T细胞2（Th2）则主要生产IL-4，IL-5和IL-13，对细胞外病原体（包括细菌）产生防护作用。

▲T细胞免疫反应示意图（图片来源：参考资料[1]）

抗体免疫反应和T细胞免疫反应在防护新冠病毒感染方面的意义

那么，了解人体的抗体免疫反应和T细胞免疫反应作用方式的不同对开发预防新冠病毒感染的疫苗有什么意义？

在讨论一款新冠病毒疫苗时，我们经常会问这款疫苗有效么？什么是一款“有效”的疫苗？有效的定义和抗体免疫反应，以及T细胞免疫反应息息相关。一种“有效”的定义称为消除性免疫（sterilizing immunity），这种免疫状态能够让接种过疫苗的患者或者动物对病毒达到完全免疫，他们不会表现出疾病症状，而且病毒在体内也无法存活和传播。这是一款疫苗的理想目标，它需要疫苗能够激发高水平的特异性抗体免疫反应，产生足够的抗体在病毒尚未感染细胞之前就将它们消灭。

而另一种“有效”的定义则是疫苗激发的免疫反应虽然不足以完全防止病毒感染细胞，但是在病毒感染细胞之后能够迅速将它们消灭，大幅度减轻接种人群的疾病症状。这时疫苗激发的抗体免疫反应可能不是很高，但是抗体免疫反应与T细胞免疫反应的结合，能够迅速杀死受到感染的细胞和细胞内的病毒。

昨日发布最新临床结果的3款在研新冠病毒疫苗都在激发中和抗体反应之外，激发了CD8阳性T细胞免疫反应。辉瑞（Pfizer）/BioNTech公司的临床试验报告中还描述了特异性CD4阳性T细胞免疫反应。鉴于CD8阳性T细胞在消灭被病毒感染的细胞和细胞内病毒中的重要作用，以及CD4阳性T细胞在辅助B细胞成熟和CD8阳性T细胞功能方面的协助作用。能够激发针对新冠病毒的T细胞免疫反应对控制疾病严重程度来说，是一个好兆头。已有的科学研究显示，有些无症状COVID-19感染者虽然没有明显的抗体免疫反应，但是体内存在针对新冠病毒的记忆T细胞。

诚然，目前临床试验结果中检测到的中和抗体水平和T细胞免疫反应水平都尚且不能与对新冠病毒感染的保护能力划等号。我们仍然需要大型临床试验，验证这些在研疫苗保护人们不受新冠病毒感染，或者减弱COVID-19患者症状的能力。我们期待新冠病毒的在研疫苗在3期临床试验中早日传来好消息。

参考资料：

[1] Vaccine Immunology. Retrieved July 21, 2020, from https://www.who.int/immunization/documents/Elsevier_Vaccine_immunology.pdf

[2] T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity. Retrieved July 21, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/t-cells-found-covid-19-patients-bode-well-long-term-immunity

[3] T helper cell. Retrieved July 21, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/T_helper_cell#Th1/Th2_model