胰腺炎竟有望通过替代疗法治疗

在一项可能具有临床意义的新研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心和中国上海交通大学等研究机构的研究人员发现患有胰腺炎的人类和小鼠都缺乏一种称为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的应激激素。在正常情形下，胰腺中的FGF21比体内任何其他器官中的都丰富。他们还表明，替代疗法可在大约24小时内逆转小鼠模型中的这种疾病，甚至可以阻止它。相关研究结果发表在2020年1月8日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy”。

图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay5186

这项研究还报道了第二种治疗策略的成功。一种潜在的称为PERK抑制剂的药物靶向整合应激反应（integrated stress response, ISR）中的不同步骤。整合应激反应是一种影响胰腺中可用的FGF21数量的细胞途径。

论文共同通讯作者David Mangelsdorf博士说，“鉴于有几种FGF21候选药物正在或即将用于治疗代谢相关疾病的临床试验中，在不久的将来就有可能测试FGF21是否可用于治疗人类胰腺炎。”

胰腺炎是一种使人衰弱甚至有时致命的胰腺炎症，可以是急性的也可以是慢性的。每年约有27.5万例美国住院病人，这种疾病的发病率由于不清楚的原因而增加。根据美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家糖尿病、消化病与肾病研究所（NIDDK）的说法，导致胰腺炎的许多原因包括长期酗酒、结石和某些遗传病。胰腺炎也可以作为内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）的并发症而发生。在这种手术中，使用照相机、造影剂和X射线来检查胆管、胆囊和胰管。

对急性胰腺炎的治疗通常是支持性的。大多数患者在医院住院几天后就康复了，他们在那里接受了静脉输液和止痛。慢性胰腺炎在酒精滥用症患者中更为常见，但随着时间的推移会恶化。对胰腺组织的进行性损伤可影响消化食物的能力，有时需要处方酶来避免营养不良。

胰腺是小肠附近的器官，会产生胰岛素，从而有助于保持血糖平衡。Mangelsdorf说，这种器官还产生通常会释放到小肠中辅助消化的酶。近二十年来，这些研究人员研究了FGF21，了解了有关这种重要的代谢激素的宝贵信息。

2017年，这些研究人员报道了这种激素在阻止消化酶损害胰腺方面的作用。Mangelsdorf说，“我们发现FGF21刺激胰腺向小肠分泌消化酶。如果这种机制不发挥作用，这些消化酶将保留在胰腺中，在那里，它们会破坏这种组织并引起炎症。”

Mangelsdorf说，他的实验室和其他实验室已证实在胰腺炎动物模型中，FGF21的缺失会放大组织损害并延缓康复速度。这使得他和来自美国匹兹堡大学、斯坦福大学以及中国上海交通大学的合作者想知道，这种应激激素是否可能有望用来治疗胰腺炎。

为了解答这个问题，这些研究人员通过分析患有急性胰腺炎和慢性胰腺炎的小鼠和人类的胰腺样本来研究胰腺炎对FGF21途径的影响。他们在小鼠中发现胰腺中FGF21的水平在胰腺炎的前四个小时期间升高，而且出乎意料的是，它在第12小时下降，在18小时后几乎无法检测到。FGF21也在人类胰腺炎中减少。

他们能够证实FGF21在这种疾病的三种不同小鼠模型---药物雨蛙素（cerulein）引起的胰腺炎，可引起胰腺酶的过度分泌；酒精诱导的胰腺炎以及ERCP诱发的胰腺炎---中起着类似的作用。这些实验证实FGF21的缺失是这种疾病的特征。接下来，他们想知道在这三种胰腺炎小鼠模型中，FGF21替代疗法是否有效。

这些研究人员使用这三种小鼠模型中的每一种进行了多次实验，针对每种小鼠模型的实验重复了三到四次，每个小鼠测试组具有三到八只小鼠。他们还对66份人体组织样本---来自健康人的14份样本，来自胰腺炎患者的52份样本---进行了实验。

在利用药物或酒精诱发小鼠胰腺炎后的12至16小时内，以每公斤小鼠体重注射1mg FGF21的数量进行四次注射可增加血液中FGF21的水平，导致炎症、坏死和肿胀，并且这些症状大多数在24小时内消失。

为了观察是否能以某种方式阻止ERCP引起的胰腺炎，这些研究人员将FGF21与这个过程中通常使用的造影剂混合在一起，并发现这样做能够维持正常的FGF21水平并防止其下降，从而阻止了由此诱发的炎症。

Mangelsdorf提醒道，这项研究的局限性包括模拟但不能完全重现人类疾病的小鼠模型，而且有关人类胰腺炎的明确结论将需要对更多的受试者进行分析。

他说，“尽管如此，我们发现胰腺炎被广泛地描述为一种缺乏FGF21的状态，利用药物恢复FGF21可以逆转或预防它。”

参考资料：

1.Genaro Hernandez et al. Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay5186.

2.Could pancreatitis be a stress hormone deficiency?

https://medicalxpress.com/news/2020-01-pancreatitis-stress-hormone-deficiency.html