近五年FDA警告信分析：数量有增无减 境外检查愈发严格

美国食品药品监督管理局（FDA）警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的官方告知书。FDA的检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释，即发出警告信，意味着FDA将拒绝该企业产品进入美国市场，并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。

本文汇总分析了2018财年（美国财年即2017.10.1-2018.9.30）FDA发出的药品GMP警告信，并结合2013财年以来的警告信进行趋势比较分析。

1、药品GMP警告信数量呈上升趋势

随着近年来，FDA核查力度不断加大，与药品GMP相关的警告信数量持续增加，从2015财年的42个增加到2016财年的102个，到2017财年的114个和2018财年的127个。（图1）

图 1

2、OTC制造企业成为重点关注对象

从收到警告信的药品分类来看，2018财年53%的警告信是发向非处方药生产企业，且数量是2017财年的2倍，从17封上升到39封，同时，收到警告信的国家/地区的数量也从7个上升到10个。与收到警告信的OTC药品制造商的急剧增加相关的是，收到警告信的药品生产场所的数量比上一年增加了一倍以上。（图2）

图 2

3、Compounding pharmacy依旧是关注重点

Compounding pharmacy通常译作调制药房，此处指的是含药房调配制剂和外包场地调配制剂等（Compounding pharmacy/outsourcing facilities）。

在美国，医院药房和社会药房调配药品或者委托外包场地调配药品是不需要审批的，但FDA保留调配场地检查的权利，对于检查不合规的场地也发警告信并采取监管措施。2012年底，美国发生了近代历史上最严重的因调配药品（compounded drugs）污染导致的药害事件，该事件中20个州的数百人因服用调配药品而导致真菌感染，最终酿成60余人死亡的惨剧。

此后2013年11月通过的《药品质量和安全法案》在《联邦食品、药品化妆品法案》基础上增加了503B条，新增了外包场地（outsourcing facilities）的概念。外包场地是指从事调配无菌药品的地理位置或地址；向FDA登记为外包场地须符合第503B条的所有要求。

这一条款实施后，compounding pharmacy收到警告信的绝对数量和总数百分比连续两年下降。从图1可以看出，经过重点整治后近年来compounding pharmacy的管理质量不断上升。

4、境外检查愈发严格

2018年FDA继续将其检查行动集中在美国境外。与向美国境内的企业相比，美国境外的公司收到的警告信是境内的3倍。在2018财年的73封警告信有中48封与从美国境外的进口相关，中国、印度和韩国三国占据了48封警告信中的32个，中国位居第一，在24封警告信中有21封涉及到进口警报。紧随其后的是印度14封中6封。（图3）

图 3

5、数据治理和数据完整性问题持续好转

美国境外公司所占百分比从2016财年的81％下降到的2018财年的60％。美国公司数据完整性缺陷相关的警告信从2016财年的73％下降到2018财年的45％。57％的警告信中引用了数据完整性缺陷（不包括发给Compounding pharmacy的），低于2016财年的79％。（图4）

图 4

6、核查效率不断提高

从检查和发出警告信之间的时间间隔继续减少，但时间缩短最显著的是发往美国境外的警告信。发给conpounding pharmacy的警告信依旧花费最长时间。而从检查和发出进口警报之间的间隔时间不到检查和警告信发出之间的50％。

图 5

7、总 结

FDA作为全球药品最严格的机构代表，其警告信具有权威的指导意义。从2018财年FDA发布的药品GMP警告信看，数量再次增加说明药品相关监管形势依旧严峻，在美国compounding pharmacy依旧受到执法部门的关注，但OTC类药物有望结接过“接力棒”成为新的关注重点，可能是今后的重点。经过多年的治理，数据治理和数据完整性问题持续好转。作为监督机构，从检查到发出警告信的时间间隔不断减少看出，FDA执法效率不断提高。

值得注意的是，在美国境外企业中，中国依旧在警告信数量上“保持领先地位”，这一方面同中国作为美国全球最重要贸易伙伴之一的地位相关，但药品安全问题仍需要国内药企不断提升质量管理效益，而国内药监部门的监管力度也需要不断提升。

参考资料：An Analysis Of FDA Fy2018 Drug Gmp Warning Letters