转型之路上的“创新引擎”

原标题：转型之路上的“创新引擎”

　　美国制药商协会（PhRMA）《2014 Profile》显示2012年PhRMA成员公司研发投入共计495.876亿美元。其中，78.20%的经费投入在美洲，17.30%的经费投入在欧洲，3.70%的经费投入在亚太地区，仅有0.9%的经费投入在大洋洲、非洲和中东地区。这也与全球各地区医药产业发展的水平基本相符。

　　新型药物制剂与辅料国家重点实验室，依托石药集团有限公司，2011年11月17日，在石家庄高新区正式启用。

　　新型药物制剂与辅料国家重点实验室耗资2亿元建成，使用面积41000平方米，除设有制剂技术研究所、合成技术研究所、综合技术研究所、天然药物与营养品研究所、生物技术研究所、酶工程研究所与药理中心外，还配套建有符合国际认证标准的合成中试、制剂多功能中试研发平台。实验室全部采用高端研发设备，在新型制剂研究、分析检测、药理研究等方面具备很强的创新能力，是国内一流的新型药物制剂孵化基地。

　　日前，石药集团与欧洲制药企业Dexcel公司签订了多美素注射液欧、美合作开发及市场授权协议。该协议的签订意味着我国高端制剂首次向欧美市场进行技术转让，这是石药集团自2010年获批新型药物制剂与辅料国家重点实验室后取得的一系列成果之一，标志着我国高端制剂研究已在某些领域达到了国际水平。

　　“引领国内新型药物制剂研发、弥补辅料制备短板，这是作为药物制剂研发‘国家队’的使命所在。”新型药物制剂与辅料国家重点实验室副主任李春雷表示，“而国家重点实验室的这块牌子，对于企业来说是荣誉也是鞭策，在对外技术转让的过程中，它为我们加分。”

　　3+1，涵盖制剂研发热点难点

　　新型药物制剂与辅料国家重点实验室主任王金戌把实验室的研发方向概括为“3+1”，这其中的“3”分别是以脂质体为基础的靶向释药技术研究、口服缓控释药技术及其释药机理研究、生物大分子释药技术研究，“1”则指的是新型药用辅料研究。

　　如此繁复的专业划分其实也不难理解，新型药物制剂与辅料国家重点实验室副主任李春雷指出，药不是一个单纯的化合物或一个分子式，想要发挥化合物的治疗作用，需要合适的制剂技术来递送它。

　　“一个药物必须在合适的时间，通过合适的递送手段，递送到合适的位置，才能发挥作用。”李春雷认为，这几个“合适”正是新型药物制剂与辅料国家重点实验室瞄准的研发方向。他解释说，抗癌药毒性大，必须定位输送，这是以脂质体为基础的靶向释药技术研究要解决的问题；心脑血管疾病的发病有时间特点，治疗药物需要在合适的时间递送，这是口服缓控释药技术及其释药机理研究要解决的问题；生物大分子通常需要多次给药，因此需要降低频次选择适合的递送方式，这是生物大分子释药技术研究要解决的问题；而围绕这些药物的递送，还要研发相关辅料；这些综合起来就是“3+1”，可以说涵盖目前制剂研发的热点问题、难点问题。

　　2008年，具有自主知识产权的中国第三个国家一类新药丁苯酞软胶囊（商品名恩必普）荣获“国家科技进步奖二等奖”，2012年，“马来酸左旋氨氯地平（商品名玄宁）原料与制剂及产业化应用”项目荣获国家技术发明奖二等奖，这些均是国内制药行业获得的最高荣誉。

　　短短几年时间，两种新药获得全国大奖；先后研制开发90多种国家新药，实现盈利的创新药达到20种；170项在研新药项目中，国家一类新药就有27个，涉及心脑血管、精神神经、抗肿瘤等七大领域……依托于新型药物制剂与辅料国家重点实验室，石药集团在创新的道路上全速前进。

　　辅料，“小角色”也不可忽视

　　药用辅料不仅是药物制剂的基础材料和重要组成部分，在药物制剂开发中也起着非常重要的作用。国外药物制剂的迅猛发展离不开新辅料的开发和应用，近年来发达国家还有许多开发新辅料的专门机构应运而生。反观国内，目前高端辅料几乎全部依赖进口，一些新型制剂也因为

　　缺少相应的辅料而只能停留在创意之中。

　　申报之初，“辅料”并没有成为这个国家重点实验室名称中的关键词。实验室建设论证会上，评审专家看到了石药集团在辅料研发方面的实力与诚意，更看到了我国制药行业发展在辅料方面所受制约，才将这至关重要的两个字加进实验室的名称中。

　　“药物辅料虽然不能发挥治疗作用，却是给药系统中必不可少的部分。”李春雷表示，产业基础薄弱是我国辅料行业发展不争的事实，目前，世界上大的辅料生产企业都在工业发展基础雄厚的国家，他们的辅料产品如果高价出售甚至拒绝出售，对国内的制药行业都将产生严重影响。

　　PEG化磷脂是纳米脂质体药物试制、临床样品、规模化生产都必不可少的一种辅料，目前国际上能商业化提供这种辅料的企业也为数不多，基本处于垄断状态。进口PEG化磷脂的价格最高达到每克6000元人民币，大量进货的价格也在每克1500元左右，这种辅料的产业化一直是制约我国纳米脂质体药物开发的瓶颈。

　　而新型药物制剂与辅料国家重点实验室研发的PEG化磷脂及其关键技术，打破了这一辅料产品的国外垄断。“我们研发成功并产业化生产后，它的成本大概在每克200元左右。”李春雷说。

　　丁苯酞注射液所使用的辅料羟丙基-β-环糊精，则是新型药物制剂与辅料国家重点实验室贡献给国内辅料研发生产的另一个里程碑。

　　丁苯酞原本的物理性状是亲脂的，难以制成水溶液，给药物应用造成了很大障碍。“我们研发的羟丙基-β-环糊精，在分子层面是一个圆台，中空的孔穴是亲脂的，外层有很多羟基，具有亲水性。”李春雷解释说，这样丁苯酞的小分子就进入到亲脂的孔道里，整个分子又是亲水的，通过分子水平的包合技术，就让丁苯酞从油变成水溶液了。可以说这种辅料是为了丁苯酞注射液而开发，但它的应用却辐射到20余种亲脂药物。

　　“这两个产品的产业化不仅满足了国内对新辅料的需求，也为石药创造了良好的经济效益。”李春雷说，“在别的制药企业向我们购买辅料的同时，我们也会提供相应的技术服务，希望能够推动整个行业的发展。”

　　转型，从种土豆到卖薯条

　　石药的管理层都很喜欢用这样一个比喻来形容企业的转型——“从卖土豆到卖薯条”。

　　“2007年，石药在香港上市时，并没有被当作制药企业，而是一家化工企业。”王金戌告诉科技日报记者，当时石药的主要产值来自原料药生产，这在制药行业里就相当于“种土豆”，而真正的药企则是靠“卖薯条”赚钱。

　　土豆和薯条的区别不言而喻。由于利润低、环保压力大，同时面临着行业内的恶性竞争，转型是石药不得不面对的问题，而创新正是转型的唯一途径，建设国家重点实验室则成了石药转型之路上的“发动机”。

　　新型药物制剂与辅料国家重点实验室的建设期是4年，但如果从筹备开始算起，至少也有十年的积淀。2010年实验室获批时，石药能“拿得出手”的也只有丁苯酞的研究开发，脂质体方向还没有产品上市，，辅料的开发也才刚刚开始。而4年后，在实验室的每个研究方向上，在研或已经推出的产品都有十几个。

　　“石药的转型和新型药物制剂与辅料国家重点实验室的建设是一个互动的过程。”李春雷说，在转型的关键时期，这个实验室成了石药的创新之源，在这个实验室里，石药不仅把“土豆”做成了“薯条”，而且把“炸薯条”的技术辐射到了行业，甚至通过技术转移输送到国外。

　　“目前我们的多美素和丁苯酞都对国外公司进行了技术授权，正在为进入欧美市场做准备，还有三个产品的技术转让在洽谈中。”李春雷说，“希望今后我们能有更多的产品能走出去，作为中国制药行业的发展见证。”

(来源:科技日报)