罕见病患者不是“孤儿”

2014-08-23 23:16 | 来源: | 浏览 ：次

　　最近，在国际上开展得如火如荼的“冰桶挑战”，使“肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）”这一原本显得高冷的医学术语，在短短数周之内变得人尽皆知。

　　ALS是一种罕见病，患者被称为“渐冻人”。罕见病患者因为疾病发病率比较低所以难免被忽略，成为“沉默的少数”。“冰桶挑战”意在唤起大众对包括“渐冻人”在内的罕见疾病的关注，为这些患者募集捐款。

　　在挑战冰桶继续以“病毒式”传播时，在公共舆论上再次引发人们对ALS之外的罕见病关注的，是印度的8岁男童卡里姆，他有着一双分别重达8公斤的“巨手”，据推测这也是罕见病的一种，称为“巨指畸形”。

　　罕见病又被称为“孤儿病”，他们长期如被遗弃的“孤儿”一般，难以享受到其他常见疾病能享受到的医学研究进步。而且，罕见病药物由于具有目标疾病发病率低、市场容量小、商业投资回报低、研发成本与销售价格相对较高等特点，也难有对症的“孤儿药”问世。

　　罕见病，因“冰桶挑战”风靡一时而被高度关注，但游戏总有结束时。真正的公益行动不能随着公共游戏的“退烧”而再次受到冷落。期待在喧嚣之后，舆论与大众能回归慈善活动的本源，为这些“人类的孤儿”做出力所能及的帮助。

　　“巨指畸形”与“渐冻人”症

　　“渐冻人”症、“巨指畸形”都是罕见病。目前，“渐冻人”症被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的五大绝症之一，在广州地区保守估计也有数百人患有此症

　　借由“冰桶挑战”，“渐冻人”这个名词让很多人耳熟能详，然而此刻“热闹”的背后却是十多年来公众乃至医学界的“冷漠”。

　　“在我国，公众甚至是非神经科医务人员，之前都对‘渐冻人’比较陌生。”广州医科大学附属第二医院神经内科主任医师高聪研究ALS多年，至今仍觉得向他人解释这种罕见病很困难，“提到物理学家斯蒂芬·霍金也患了这种病，大家的感受才会直观明白。”

　　肌萎缩性脊髓侧索硬化症的专业称呼读起来甚是拗口，但“渐冻人”这一俗称却形象描述了患者的发病症状：肌肉逐渐不能动弹，就像被冻住了一样，逐渐出现肢体无力、肌肉震颤，慢慢会进展为肌肉萎缩与吞咽困难，直到呼吸衰竭。

　　这是一种神经系统退化性疾病，多发于40—50岁的中年人，主要“侵犯”支配肌肉活动的运动系统，包括上运动神经元和下运动神经元，而运动神经元恰恰控制着“运动、说话、吞咽和呼吸的肌肉活动”。

　　发病者如霍金，虽然半身不遂、丧失了语言能力，但是感觉和思维不受影响。通过一台电脑声音合成器，用仅能活动的几个手指操纵一个特别的鼠标器，在电脑屏幕上选择字母、单词造句，霍金得以与他人沟通。

　　但霍金只有一个。

　　由于该病至今没有找到确切病因，100多年来，尽管医学专家做过很多尝试，但治疗上并没有取得明显进展。高聪介绍，目前的治疗主要还是对症处理、非药物的支持治疗，唯一通过美国认证的药物“力鲁唑”，只能延长使用呼吸机的时间，但不能治愈运动神经元病和改善症状。

　　目前，“渐冻人”症被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的五大绝症之一。在广州地区，如是的“渐冻人”保守估计也有数百人，仅在高聪处确诊的患者就有几十例。

　　“这个病进展缓慢，不典型的患者容易被误诊为颈椎病、重症肌无力或者多发性硬化。”高聪说，由于ALS病程进展速度在个体间差异很大，ALS患者会寻找一系列不同专业的医学专家就诊，甚至神经病学家也难以在病程早期识别ALS。而当临床表现很典型的时候，绝大部分运动神经元已经破坏并消失。

　　难以治愈与昂贵的治疗费用，正成为这些“渐冻人”生存下去的巨大挑战，接触过多例“渐冻人”，高聪看到过很多双渴望而无助的眼睛，“我们能深深地体会到患者的悲哀感，甚至于有些患者曾向我们透露过自杀的想法。”

　　如“渐冻人”一样，还有很多其他的罕见病患者也在每天承受着罕见疾病的折磨。可能患上“巨指畸形”的印度8岁男童卡里姆就是其中一个。

　　据报道，卡里姆自出生以来就长了一双巨手，如今每只手的重量达到了8公斤，最长的中指竟长达33厘米，这双大手令这个男孩无法正常生活，也没办法上学。

　　虽然颇为咋舌，但巨手巨指症在国内仍有散见。查阅资料发现，在湖北、湖南、浙江等地均有该病例的报道。由于可能是不同原因造成，这种以巨手巨指为特征的疾病目前仍然难以归为同一疾病，目前比较主流的医学指代是“巨指畸形”。

　　“巨指畸形”是以手指或足趾体积增大为特征的先天性畸形，这种罕见病甚至在四肢先天性畸形中的发生率也只有约0.9%，医学界对这种疾病的病因仍不清楚，有研究发现这种疾病没有明确的遗传倾向，也跟孕期母亲的有毒有害物质暴露没有明确关系。

　　事实上，单纯的手指膨大原因很难辨明，可能性之一是神经纤维瘤病，也可能是血管瘤、淋巴管瘤、动静脉瘤、纤维异样增殖症和淋巴瘤中的一种。印度的儿科专家在看了照片和视频后倾向于认为，卡里姆可能患有淋巴肿瘤或错构瘤。

　　如果真是这样，那么卡里姆治愈的可能性很高。但这仅仅是假设，由于实践中很难究明病因，针对性的治疗变得很困难，较多的是以切除增生组织为主，辅助以各种矫正手术。

　　我国“孤儿病”患者超千万

　　罕见病发病率很低，但我国已确认近6000种罕见病，患者达到1000万—1300万左右。八成罕见病由遗传缺陷所致，75%的罕见病患者在儿童期发病

　　“渐冻人”症和“巨指畸形”，都只是庞大的罕见病数据库中的一种。罕见病，顾名思义，指的是盛行率很低、很少见的疾病，又称“孤儿病”。

　　广州市妇女儿童医疗中心内分泌代谢科主任刘丽介绍，世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.065%到0.1%之间的疾病或病变，欧盟、日本、澳大利亚、韩国、我国台湾地区等都对罕见病做出了符合各自情况的官方定义。

　　“我国专家在现阶段达成的共识是，成年人发病率小于0.002%、新生儿发病率小于0.01%的疾病为罕见病。”刘丽说，据世界卫生组织统计，我国罕见病患者在1000万到1300万左右，但由于存在漏诊可能，实际存在的罕见病患者要比统计数据多得多。

　　据中国罕见病网资料显示，罕见病主要分为不正常细胞增生、先天性代谢异常、脑部或神经系统病变、呼吸循环系统病变、消化系统病变、肾脏泌尿系统病变、皮肤病变、肌肉病变、血液疾病、免疫疾病、内分泌疾病、先天畸形综合征、染色体异常等类型。

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　　“目前我国已确认的罕见病有近6000种，八成罕见病由遗传缺陷所致，75%的患者在儿童期发病。儿童易患的罕见病有成骨不全症、苯丙酮尿症、快乐木偶综合症等。”提起饱受罕见病折磨的孩子们，刘丽想到去年12月于该中心接受骨髓移植的病患亮亮。

　　“5岁的亮亮患的是肾上腺脑白质营养不良症，得这种病的患儿会出现视力减退、口齿不清、走路不稳等症状，学习能力也会变差，若不及时治疗会全面瘫痪，甚至威胁生命。这种遗传代谢性疾病发病率很低，但却被亮亮和他的哥哥小威‘撞上’了。”

　　刘丽说，小威的病情发现得晚，错过了治疗的最佳时机，已完全瘫痪。考虑到肾上腺脑白质营养不良症的遗传性，医院立刻建议亮亮爸爸带其接受检查，最终及时为亮亮进行了骨髓移植手术，使其病情得到了控制。

　　又如，成骨不全症患者被称为“瓷娃娃”，患这种罕见病的人，一个翻身、一声咳嗽、一阵哈哈大笑都可能让骨头不堪压力而断裂。这是一种由于间充质组织发育不全、胶原形成障碍而造成的先天性遗传性疾病，许多“瓷娃娃”在出生时就有多处骨折，还会有蓝巩膜、耳聋、关节过度松弛、肌肉薄弱、头面部畸形、牙齿发育不良、侏儒等症状。

　　至于苯丙酮尿症，其患者从小就要对肉、蛋、奶、鱼、豆等含蛋白质的食物敬而远之，“不食人间烟火”才能保证正常生活，否则会因酶缺陷而无法代谢蛋白质中含有的苯丙胺酸，造成血液中苯丙胺酸的堆积，对脑和中枢神经系统造成永久性的伤害，导致智能障碍。

　　幼儿时期没有发病，并不代表终生就与罕见病“无缘”。

　　29岁的江门姑娘张美甜，就是在2009年才突然感到双腿剧痛，随后被确诊为戈谢病的。之后，张美甜的病情来势汹汹，巨脾、肝大、双侧股骨头坏死、严重贫血……为了求生，她不得不将重达十几公斤的全脾切除。但术后她的病情并未缓解，骨痛愈加严重，双侧骨头坏死，很快便不能正常行走，不得不坐在轮椅上。

　　“戈谢病患者由于体内缺少一种酶而导致肝脾肿大、贫血、骨痛，如果长期得不到治疗，会导致终身残疾乃至死亡。”中山大学附属第一医院儿科血液专科主任罗学群说，这种病在广东不到20例。

　　别小瞧“孤儿病”。对相关家庭而言，生命的传承可能就是恶梦重演。目前，罕见病的诊断是困扰医师和患者的主要问题。很多医师的罕见病知识匮乏，对患者的症状不了解，常常出现误诊，，导致患者错过最佳治疗时间。

　　专家也表示，目前我国罕见病的误诊率超过40%，即使确诊，多数罕见病也“一药难求”，长期治疗带来的巨额医药费亦让不少家庭一筹莫展。

　　这种情况在全世界都普遍存在。据美国NCOD（国家罕见病委员会）报道，15％的罕见病患者要花费平均5年的时间才能得到正确的诊断。

　　

部分国家和地区罕用药创新条例特征

美国 7年的市场独占期；临床试验的税收减免；联邦研发补助；临床试验设计援助；减免注册费用；优先加快审查（6个月）；研发阶段的协议援助

日本 授予10年市场独占权；免费提供咨询服务；快速审批通道行为；财政支持与研究基金

欧盟 10年市场独占期；集中审批费用减少；免费咨询协议援助；欧盟社区营销授权；中小型企业在获得营销授权后减免100%费用

澳大利亚 5年市场独占期；评价及申请费豁免；没有登记年费；覆盖指定程序中的所有费用

新加坡 在注册过程中被卫生部给予最优先权利

　　基因疗法

　　被寄予厚望

　　基因检测技术不但能够验证疾病的临床诊断，为病人提供准确的遗传咨询服务，还能够用于致病基因携带者的检测和产前诊断

　　近年来，随着基础研究在罕见病领域的快速发展，部分罕见病的病理机制得到揭示，生物化学、酶学、分子生物学、细胞遗传学等诊断检测方法也相继出现。

　　由于罕见病80％为遗传病，所以研究罕见病的病因大都从致病基因的挖掘入手。多数罕见性遗传病为单个基因突变导致，其中有2000多种罕见疾病已找到了致病基因。不过由于许多罕见病基因突变十分复杂，甚至一个基因突变可导致两种或三种罕见病，而一种罕见病亦可包括几个基因的突变，因此大多数罕见病发病机制尚不清楚。

　　正因为大多数罕见病为遗传病，且其发病机制尚未搞清，基因检测是公认最有潜力的一种罕见病诊断方法。基因检测技术不但能够验证疾病的临床诊断，提供给病人准确的遗传咨询服务，还能够用于致病基因携带者的检测和产前诊断。

　　目前罕见病的基础研究不仅在促进罕见病诊断、治疗、预防方面起到很重要的作用，而且，还可帮助研究者们了解一些具有相似症状的罕见病、甚至复杂疾病的病理机制，了解机体正常状态下的基因功能。甚至有科学家提出了这样的论点：“基因组学正向罕见病领域转移，罕见遗传性疾病的基础研究是我们了解常见病的基础”。

　　在过去的十年中，随着人基因组计划的完成，罕见遗传疾病的致病基因挖掘速度不断加快。不过，这些发现向临床应用的转化却相对滞后。多数基因诊断中心认为罕见病的基因诊断不但成本高，也无利可图，所以他们不会考虑涉足该领域。为此，美国国家层面出资资助了罕见疾病基因诊断实验室的建立。

　　与罕见病患者基因诊断困境类似，罕见病药物研发也遭遇着同样的“冷落”。

　　几乎所有的罕见病都是严重的或危及生命的疾病，因此患者急需安全有效的治疗方法。但由于患者人数太少，制药企业无法收回高昂的研发成本，更不可能获得可观的利润，所以制药企业大都不愿花费大量的人力物力财力来开发罕见病药物。

　　即使投入资源研发罕见病药物，研发者也未必能够得到专利保护，因为许多罕见病药物都是在研究其他疾病的过程中发现的，这意味着该药物已经处于公开领域，而不具备获得专利的条件。因此，即使发现了罕见病药物，由于其不能给企业带来可观的利润而被放弃，成为了“孤儿药”。

　　正是这样被“遗弃”的“孤儿命运”，才需要国家以及全社会都来关注这些得不到有效治疗却需支付高额治疗费用的“孤儿病”患者，“冰桶挑战”募集捐款的意义正在于此。

　　为了支持“孤儿药”的研发生产，美国、澳大利亚等国实行的罕见病药品管理制度，从药品的研制到生产、流通、定价和鼓励支持政策都与常规药品存在差异。

　　澳大利亚、美国、新加坡、日本、欧盟及台湾地区分别于1983年、1977年、1991年、1993年、2000年颁布《罕见病药物法》，立法主要通过设立市场排他期限、减免临床试验费用税收，激励药品生产企业研发生产“孤儿药”，保证“孤儿药”研发生产企业的利润。

　　立法以来，美国、欧盟分别上市“孤儿药物”300多种和50多种，批准“孤儿药物”研发方案2000多项和600多项。“孤儿药”的应用使罕见病患者的生存质量得到了极大的改善。

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　　不过，2009年研究者统计研究显示，罕见病研究向药物研发转化的成功率取决于疾病种类、科学研究产出量（论文发表数量）及疾病的患病率三个条件。据统计，目前在美国开发的和正在开发的“孤儿药”集中于罕见肿瘤（24%）及罕见代谢性疾病（14%），这与疾病的患病率有关。

　　统计显示，对于患病率相对较低的罕见病种类，相应的基础研究较少，也导致罕有针对这类疾病的“孤儿药”的研发。这些患病率相对更低的罕见病，可谓是“孤儿中的孤儿”，受到的关注更为稀少。因此，研究者们也呼吁，在《罕见病药物法》中应增加针对特定疾病的激励措施，而不是仅仅针对普遍意义上的“罕见病”。

　　参考文献：韩金祥,崔亚洲,周小艳.罕见疾病研究现状及展望[J].罕少疾病杂志,2011(01).

　　解析罕见病

　　世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.065%到0.1%之间的疾病或病变

　　我国专家在现阶段达成的共识是，成年人发病率小于0.002%、新生儿发病率小于0.01%的疾病为罕见病

　　我国已确认近6000种罕见病，患者达到1000万—1300万左右。八成罕见病由遗传缺陷所致，75%的罕见病患者在儿童期发病

　　罕见病主要分为不正常细胞增生、先天性代谢异常、脑部或神经系统病变、呼吸循环系统病变、消化系统病变、肾脏泌尿系统病变、皮肤病变、肌肉病变、血液疾病、免疫疾病、内分泌疾病、先天畸形综合征、染色体异常等类型

　　据美国NCOD（国家罕见病委员会）报道，15％的罕见病患者要花费平均5年的时间才能得到正确的诊断

　　目前我国罕见病的误诊率

　　超40%

　　数据文本：曹斯 李秀婷 骆骁骅 漫画：潘洁

　　●南方日报记者 李秀婷 曹斯 骆骁骅

　　实习生 王丹晨 通讯员 许咏怡

　　策划统筹：罗彦军 徐林