芝加哥大学/圣路易斯华盛顿大学独立验证中国原创新药甘露特钠胶囊（GV-971）调控脑肠轴抗AD机制！

2024年2月17日,美国华盛顿大学David M. Holtzman及芝加哥大学Sangram S. Sisodia共同通讯在Molecular Neurodegeneration 在线发表题为“Sodium oligomannate alters gut microbiota, reduces cerebral amyloidosis and reactive  microglia in a sex-specific manner”的研究论文,该研究发现甘露特钠胶囊(GV-971)在动物模型上可以性别特异性的方式调节肠道微生物群,减少脑淀粉样病变和反应性小胶质细胞来治疗阿尔茨海默病的病理及病症。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其病理特征是皮层和海马中存在的大量由淀粉样蛋白-β (Aβ)肽组成的淀粉样斑块和由过度磷酸化/聚集形式的tau组成的神经原纤维缠结。此外,伴有小胶质细胞增生、反应性星形胶质细胞增生和促炎细胞因子上调的神经炎症也被认为是AD病理的重要影响因素。尽管对阿尔茨海默病的病理生理进行了丰富的研究和机制见解,但目前针对A-β单一靶点的疗效及治疗方案仍有待探索。

David M. Holtzman教授及Sangram S. Sisodia教授是AD研究领域的国际知名专家。之前Aβ和Tau是其主要研究方向,现在也将研究视角转向肠道菌群。David M. Holtzman教授团队在神经学领域开展了开创性研究。研究领域涉及神经退行性疾病机制。在对阿尔茨海默病和脑代谢的理解方面做了大量的工作。Sangram S. Sisodia教授团队也长期致力于家族性阿尔茨海默病(FAD)的遗传学研究,探索微生物学在AD小鼠模型中对淀粉样蛋白沉积的调节作用。目前,阿尔茨海默病病理与肠道微生物群失调之间的联系已经得到证实。有研究证明,抗生素介导的肠道微生物群扰动会以性别依赖的方式导致Aβ沉积、磷酸化的tau蛋白积累和疾病相关的胶质细胞表型的衰减。

研究结果表明,两个实验室之间的程序差异(剂量、时间和持续时间)无关,脑淀粉样变性主要在雄性小鼠中减少,与品系无关。该研究还观察了甘露特钠胶囊GV-971治疗后性别特异性微生物群的差异。此外,甘露特钠胶囊GV-971显著影响微生物组代谢,主要是通过提高氨基酸产生和影响色氨酸途径来实现的。宏基因组学和代谢组学的变化与外周促炎细胞因子和趋化因子谱的显著减少相对应。此外,仅在甘露特钠胶囊GV-971处理后的雄性小鼠中,星形胶质细胞和小胶质细胞的激活被抑制,斑块相关反应性小胶质细胞显著降低,同时增加了稳态小胶质细胞的数量。普通转录组测序分析揭示了大脑皮层转录组谱的性别特异性变化,最重要的是,甘露特钠胶囊GV-971治疗的雄性组的转录组变化揭示了小胶质细胞和炎症反应的参与。总之,该研究证明了肠道微生物组、神经炎症和阿尔茨海默病病理之间的联系,同时强调了甘露特钠胶囊GV-971的治疗作用。甘露特钠胶囊GV-971靶向微生物群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴,在Aβ沉积开始或Aβ沉积达到较高水平后给予时,可以以性别依赖的方式降低斑块病理和神经炎症特征。

肠道微生物群在神经科学领域受到了极大的关注。在AD患者和AD转基因小鼠模型中都发现,肠道微生物群与阿尔茨海默病病理生理之间存在联系。在无菌(GF)条件下培养的APPPS1-21和5xFAD小鼠模型中,Aβ淀粉样变性明显减少,从而加强了肠道微生物群在Aβ淀粉样变性中的作用。

海洋来源低聚糖甘露特钠胶囊GV-971被证明可以改善AD小鼠模型的空间学习和记忆,通过显著改变肠道微生物群的组成和伴随的Aβ斑块水平降低来抑制神经炎症。此外,甘露特钠胶囊GV-971改善了轻度至中度AD痴呆患者的认知能力,持续改善超过36周。为了全面表征甘露特钠胶囊GV-971对微生物群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴的影响,两个独立的研究团队分别在APPPS1-21和5X FAD两个不同的AD转基因动物模型上,通过采用各自不同的独立实验方案,系统评价了甘露特钠胶囊(GV-971)对AD转基因小鼠的肠道菌群-小胶质细胞-淀粉样蛋白轴的影响。事实上,在研究完成之前,两个实验室均不知道对方的实验方案,却得到了高度一致的实验结果,因此被合并发表。微生物群分析显示,甘露特钠胶囊GV-971处理以性别特异性方式影响雄性和雌性组的性别特异性微生物群概况。微生物群组成表现为细菌代谢的改变和外周炎症标志物的减少。

甘露特钠胶囊GV-971以剂量和性别依赖的方式减少淀粉样蛋白变性(图源自Molecular Neurodegeneration )

研究人员还发现甘露特钠胶囊GV-971治疗影响了APPPS1-21和5XFAD小鼠模型的小胶质细胞表型。具体来说,甘露特钠胶囊GV-971减少了斑块相关的Clec7a+激活的小胶质细胞,增加了P2ry12+稳态小胶质细胞,这是雄性小鼠特有的现象。此外,甘露特钠胶囊GV-971显著降低了雄性5XFAD小鼠的GFAP表达,表明星形胶质细胞反应性降低。

甘露特钠胶囊GV-971可显著降低9月龄5XFAD雄性小鼠的神经胶质炎症(图源自Molecular Neurodegeneration )

据报道,微生物来源的色氨酸以及其他代谢物介导免疫细胞反应和细胞因子的产生。该研究发现,甘露特钠胶囊GV-971显著降低了外周和皮质组织中的促炎细胞因子,特别是降低了IL-6、IL-22、CCL5和CCL3,它们能够调节T细胞介导的炎症感染。

GV-971改变外周血和皮质组织中的细胞因子和趋化因子水平(图源自Molecular Neurodegeneration )

色氨酸在调节中枢神经系统和免疫功能中起着关键作用,色氨酸代谢和下游通路的不平衡与多种神经退行性疾病和神经精神疾病有关。甘露特钠胶囊GV-971显著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代谢,进一步支持该化合物纠正微生物群失调,改变代谢导致外周炎症和神经炎症减少的假设。

GV-971显著增加雄性5XFAD小鼠的氨基酸和色氨酸代谢(图源自Molecular Neurodegeneration )

甘露特钠胶囊(代号GV-971,商品名“九期一”),是中国原创、国际首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默症治疗新药,是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物,是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。甘露特钠胶囊已于2021年纳入国家医保目录。

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