Science子刊：利用CAR-T细胞有望治疗狼疮

尽管CAR-T细胞在治疗白血病和淋巴瘤方面声名鹊起，但科学家们如今证实它们能够治疗其他疾病。系统性红斑狼疮是一种自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，B细胞产生的自身抗体导致其他的免疫细胞攻击多种组织。科学家们和临床医生试图通过清除B细胞来治疗狼疮，但没有取得成功。

在一项新的研究中，来自美国田纳西州大学健康科学中心的研究人员报道利用经过基因修饰表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞杀死两种狼疮小鼠模型中的B细胞。这种疗法根除B细胞产生的自身抗体并延长这些小鼠的生命。相关研究结果发表在2019年3月6日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus”。论文通讯作者为田纳西州大学健康科学中心分子免疫学家Marko Radic。

图片来自Science Translational Medicine, 2019，doi:10.1126/scitranslmed.aav1648。

新加坡免疫学联网（Singapore Immunology Network）免疫学家Anna-Marie Fairhurst（未参与这项研究）说道，“这是一篇关于治疗狼疮新途径的开创性论文。它如何在人类疾病中发挥作用将是令人期待的。我并不认为这是治疗狼疮的最终药物靶点，而仅是起着垫脚石的作用。它真的打开了通往神奇事物的大门。”

CAR-T细胞治疗癌症的成功，尤其是治疗B细胞白血病和淋巴瘤的成功导致Radic及其同事们测试CAR-T细胞是否可能用于治疗狼疮。他说，“我们所有的研究都认为B细胞在狼疮的发病机制中发挥着核心作用，因此我们想要测试这种方法，旨在观察一种相对严格的消除或耗尽B细胞的方法是否也会导致这种疾病的临床表现发生改善。”

这些研究人员从已显示出疾病迹象的两种不同的狼疮小鼠模型中纯化出T细胞。他们随后将一个基因导入这些T细胞中，这样它们就表达一种靶向CD19的CAR受体。他们在体外对这些经过基因修饰的T细胞进行大量培养并将它们注射回这些小鼠体内。他们证实相比于对照小鼠，通过CAR-T细胞清除CD19阳性B细胞和自身抗体的小鼠具有更长的寿命以及更健康的脾脏、肾脏和皮肤。他们还发现这些被导入的CAR-T细胞可持续至少一年的时间，并且同时继续降低B细胞的数量。

美国佛罗里达大学免疫学家Laurence Morel（未参与这项研究）说道，当考虑到这项研究时，一个初始的问题是，鉴于单抗不能够清除狼疮中的B细胞，为何还有人想要进行清除。比如，在临床试验中针对狼疮患者测试了一种通过靶向表面受体CD20来杀死B细胞的药物，即利妥昔单抗（rituximab），但是没有效果。

她补充道，尚不清楚为何这种药物不起作用。“这可能是因为B细胞未被完全清除。如果是这种情况，那么CAR-T细胞将是一种更好的方法，这是因为它能够实现更好和更持久的消除，毕竟这些T细胞持续存在，自身抗体会消失。”针对这种治疗差异的另一种可能性在于它们靶向的这种B细胞蛋白。“它们靶向CD19，即B细胞的一种主要辅助受体，而不是靶向CD20；相比于CD19，CD20在B细胞中的功能并没有得到较好的确定。这一点可能非常重要。”

当然，还存在其他差异---利妥昔单抗是在人体中开展了临床试验，而针对狼疮的CAR-T细胞仍然处于临床前阶段。Morel提醒道，“狼疮小鼠已被多次治愈，因此这总是一个警告。它应当让我们考虑可以使用的新工具，但这仍然是一种探索性的研究。它不会很快治愈任何人。”